毛泽东在中共党内做大，刘少奇可谓功不可没。因此，刘也长期受毛重用，甚至被毛视为自己的接班人，但最终却因为与毛意见不合，被毛迫害至死。
毛泽东和刘少奇是湖南同乡，很早就相识。但据司马璐说，刘最早为毛所赏识，是在遵义会议上。
1934年1月16日，遵义会议的第二天上午。
第一个发言的是刘少奇，他要求这次中央政治局会议，对党的白区工作加以全面检讨。
刘少奇说：“党的白区工作在错误的领导下瓦解，这是左倾冒险主义的责任。”
陈云起而答辩：“白区在白色恐怖下，应该坚持斗争还是放弃斗争？要坚持斗争，党与群众的损失是不可避免的，不可以把坚持斗争说成是冒险主义者。”
秦邦宪呼应陈云的意见。秦说：“刘少奇同志的冒险主义论，是托洛茨基——陈独秀的取消派观点。”
刘少奇听到秦邦宪的话，不禁火起，你秦邦宪支持陈云反对我，倒也罢了，你给我扣上“托陈取消派”的政治帽子，事关我的政治生命，我要和你秦邦宪一拼了。
刘少奇进而提出：“这次中央政治局会议，要对党的四中、五中以来的政治路线是否正确，进行全面检讨。”
周恩来说：“我请同志们慎重考虑，我们不能用对国际对立的观点，检讨中国党的错误，我建议少奇同志的意见可以押后再说。”张闻天和王稼祥本来是反对周恩来的，但在这个问题上也同意了周的意见。毛泽东坐在刘少奇身边，对刘少奇说：“你的想法和我一样，可是现在不是时候啊！目前当务之急是先解决军事路线问题，暂时不讨论政治问题；只要军事问题上让他们靠边站了，其余的问题也就迎刃而解了。”
周恩来、秦邦宪都一致表示，我们犯有错误，但是，党的政治绝对不存在分歧的问题。毛泽东也表示同意，于是两个三人团产生暂时不讨论政治问题的“共识”，毛则全心全力夺得军权。刘少奇在遵义会议上算是放了一炮，没有打响。刘少奇却为毛泽东暗地里欣赏了。
毛泽东与周恩来矛盾很深，到陕北以后，就以检讨‘白区工作’为突破点，采取联合刘少奇，抑制周恩来的策略。刘少奇也积极配合，在此后的很长一段时间里，充当了为毛泽东抬轿子的角色。
在中共七大上，刘少奇第一个主张把“毛泽东思想”放进党章。
1957年，毛泽东谈大鸣大放，说鸣放就是放屁，越臭越好。刘少奇后来发挥说，大家都闻到臭味，自然清醒。毛说，反右就是引蛇出洞，不是阴谋是阳谋，有些人三天不打屁股，就翘起尾巴了。刘又加以发挥说：“贱嘛！”刘少奇并说，“他本来是反对大鸣大放的，认为鸣放的后果不可收拾。后来也觉得放屁放得好。”
1958年1月，南宁会议中，反冒进之声泛滥，毛泽东、刘少奇认为，带头吹反冒进之风的是周恩来。3月成都会议，毛坚持要周写检讨，刘少奇对邓颖超说：“毛主席脾气你和恩来都应该是熟悉的，毛主席对我说了重话‘恩来不写检讨就叫他滚蛋’，你就劝劝恩来吧。”
11月，郑州会议中，反冒进之声仍然没完没了，毛刘认为，后台一定仍是周恩来。毛泽东把周恩来毒骂了一顿。然后又在会议上气愤的指责说，“搞不好，党要分裂，一分为二。”刘少奇指着周恩来说：“你要负分裂党的责任。”
1959年庐山会议斗彭德怀，刘少奇、周恩来、柯庆施、康生、林彪等都很积极，这时党内各派都打着拥毛的旗帜，以牺牲彭德怀为手段，巩固与扩大自己的权势为目的，“拥毛”已经不是刘少奇的专利。1961年，毛泽东接见英国蒙哥马利元帅时，他仍旧清楚地说，他的接班人是刘少奇。
本来，刘少奇是积极支持毛泽东的“三面红旗”的。但1961年初，刘回到湖南。看到乡亲们都在饥饿中，普遍的脚肿病，土地一片荒凉……回到北京，5月在中央工作会议中说：“我们工作中间的缺点是主要原因。”7月，刘在中央政治局会议上说：“这样搞下去会跌下台的，再也不能这样搞了。”
1962年1月，中共中央举行七千人大会，刘少奇说：“过去我们经常把缺点错误和成绩，比之一个指头和九个指头的关系，现在恐怕不能到处这样套。”刘又指出，现在“三分天灾，七分人祸”。我们在工作中所犯的错误，主要是瞎指挥，矛头直指毛泽东。刘又说，庐山会议上，“彭德怀信中说的一些具体事，不少是符合实际情况的。”但是，他反对为彭德怀平反，因为把彭打成反党，刘少奇扮演了主要角色。
刘少奇在七千人大会中说：“中国现在到了该刹车的时候，再不刹车，就要散架了。”
七千人大会中，毛泽东故意表现出虚怀若谷，没有直接提出不同意见，不过后来他说，七千人大会“刮了两个风，‘翻案风’和‘单干风’，是带有资本主义复辟性质的。”暗藏杀机，蓄势待发。
1964年四清运动，主要针对农村，毛刘两派在基层展开夺权，白刃搏斗，毛认为四清是两个阶级两条路线的斗争，党内出现修正主义，刘少奇是资本主义的总代表。刘少奇认为，四清主要是解决经济问题，或者说，有什么问题解决什么问题，包括外交，包产到户等。毛泽东扬言说，他的政权已有三分之一落到敌人（指刘派）手上。刘少奇扬言，四清遇到“四不清”（指毛派）的抵制，“四不清”是反党反革命。
1965年1月，中共开会，毛刘就四清的目标针锋相对，当时多数代表认为刘的观点是对的，毛泽东当场情绪激动地对刘少奇说：“我是主席，你是副主席，天有不测风云，不然我死了你接不上，我现在就交班，你做主席，做秦始皇，以后由你挂帅，你骂娘。”在此同时，三届人大选刘少奇为国家主席，毛泽东提出“四清”的目标是“整党内走资本主义的当权派”，刘少奇反驳说，毛的“这种提法，在马列著作里从未见过”。毛泽东又提出“抓住阶级斗争这个纲，抓住社会主义与资本主义两条道路斗争这个纲。”
在毛泽东的鼓动下，文化大批判接踵而来，毛把意识形态与文艺作品中不符合政治要求的作品，加以清算，认为这就是阶级斗争的表现。挨批挨斗的作品多数是与政治无关的。文化大批判从文艺界扩展到哲学、经济学、历史学各方面，又发展到对“海瑞罢官”的全面挞伐，说这部戏的要害是“罢官”两个字，是准备为彭德怀翻案的，自此，文化大批判上升为政治大批判，文化大革命的信号开始了。
1966年3月底，毛泽东表示要解散中宣部和北京市委。毛特别指出，中宣部是阎王殿，要打倒阎王，解放小鬼云云。5月16日，中央讨论毛泽东亲自起草的“五一六通知”，要挖出“中国的赫鲁晓夫”，当时与会者谁都不知道指的是谁，刘少奇也举手了。但很快，全中国人民都知道了，“中国的赫鲁晓夫”不是别人，就是刘少奇！
1968年10月中共八届12次全会中，在毛泽东的授意下，通过了“关于叛徒、内奸、工贼刘少奇罪行的审查的报告，并将刘少奇永远开除党籍，撤消其党内外一切职务。”
囚禁中的刘少奇听到这个消息，抽搐而死，火化的时候，连真名都不能署。
