为了配合中央专案组的工作，1967年春中央决定成立以周恩来为组长的干部专案组，副组长是陈伯达，成员有江青、康生、谢富治、汪东兴等人。下属一个专案审查办公室，由谢富治任主任，汪东兴、戚本禹、严佑民、肖孟任副主任。办公室的日常工作则由严、肖二人负责。
对于中央专案组的工作，周恩来规定甚严。凡上送的文件、材料，一定要写上"已阅"、"请周总理批示"，签上自己的名字，才予以发出。在中央专案组内部，对有关专案的材料，不论是下属各组上报的，还是中央专案小组成员及其办公室转来的，都要及时传递。至于怎么传送及传送范围，都有严格规定，不允许个人擅自处理、扣压。
对于调查工作中需要查阅档案等事情，也要由周恩来最后批准。有当事人回忆：1968年6月8日，呈送了上任后的第一份报告：
永胜、法宪、叶群、作鹏同志：
为全面审查反革命修正主义分子邓小平的历史，需向中组部借阅邓的档案。
是否可以，请批示！
黄永胜阅后划了个圈，在报告的天头批："呈总理、伯达、康生、江青同志批示。"
陈、江、康等均划圈同意。五天后报告从周恩来办公室批转回来，右下角几行饱满的钢笔字："同意。但目前在江青处，过几天后再办。周恩来。六月二十三日。"由此可以断定，吴法宪在其回忆录中关于黄永胜对彭德怀专案的报告是同意上报而非同意该审查的结论的说法是正确的。
在八届十二中全会前夕，多达88位中央委员因为"叛徒"或者"特务"等罪名被中央专案组立案调查。每个专案组下设很多分组，这些小组曾经一度调查过1262位主要案犯和数目不详的相关案犯。把这些罪行统统都扣在康生的头上是不公正的。1968年9月24日，为了八届十二中全会的顺利召开，周恩来专门召开中央专案组会议。贺龙在这次会议上被定性为"历史上搞叛变"、"现行中搞政变"的人物，许光达则是"反革命政变的黑干将"。对于所有中央专案组的专案对象的定性都是在这次会议上最后敲定。对于周恩来的工作成就，林彪在十二中全会上专门提出表扬："专案的问题除文革的几个同志以外，总理也是参加了的，也是领导的，是他们这些同志，专案小组的全体同志的努力，剥开了这个画皮，使我们看出，照妖镜把这些牛鬼蛇神照出来了。"
在"九一三"之后，中央专案组重组，在1971年10月3号发出通知，成立由周恩来负责审查林彪、陈伯达反党集团的专案组。而受到林彪事件牵连的众多人员锒铛入狱，并无实质性的犯罪行为，当然这都是周恩来主持的"林陈反党集团"专案组的"杰作"和"功劳"。
根据毛泽东决定尽快结束专案审查的意见，1975年2月底至3月初，卧病在床的周恩来两次约纪登奎、吴德、华国锋谈话，尽快结束专案审查。除与林彪集团有关的审查对象和其他少数人外，对绝大多数被关押受审查者予以释放。许多官方文章对于周恩来在文革后期指示解放了许多被专案组审查的老干部一事津津乐道，也有的拿出对周恩来有利的只言片语作为证据，例如《周恩来年谱》记录周恩来在1967年5月19日就专案组工作指示：要谨慎，要有证据，要有人证物证。然而这种证据所能证明的只是周恩来在中央专案组的地位。后期的干部解放即使是周恩来的功劳，那么周恩来也应当为专案组的倒行逆施负责！审查所谓"林彪集团"的专案审查是由周恩来总负责，同样，审查刘少奇等革命元勋的工作也是由周恩来负责的。
在整个文革时期，整个专案组（包含中央和地方各层）调查过大约200万个各级干部。仅中共中央、国家机关副部长和地方副省长以上的高级干部，被立案审查的即占总人数的75％左右。在审查中，滥用专政手段，大搞逼供信，制造了数以百万计的冤假错案，加上受牵连的亲属和有各种社会联系的人，全国被株连的群众达1亿人。
长期以来，周恩来被认为是"大树参天护英华"，和康生、江青等"迫害狂"极力打倒老干部的形象形成了鲜明的对比。但是现在的材料表明，中央专案组是对党政干部进行迫害的主要法西斯机关。整个专案组都是在周恩来的直接领导下工作的，他领导和参与了"解放"一部分老干部的工作，当然也参与了所谓"康生和江青的迫害活动"。不可否认，康生和江青有私欲的一面，但是周恩来对"五一六"的穷追不舍，不也是出于私欲吗？更主要的方面则是，康生、江青、周恩来等人实际上是一个共同战斗的团体，都在为中央（很大程度上就是为毛本人或者为毛的路线）工作，要对中央专案组所犯下的包括审讯、调查、逮捕和实施众多法西斯行为共同承担责任。所有提交给毛泽东的要求立案调查的人员名单，都是在周恩来主持的专案组会议上预先讨论通过，也包含了周恩来对于众多专案组所提交报告的评语以及专案组所讨论通过的结论，这些评语和结论无一不是令人发指、怵目惊心。如果将周恩来在毛泽东指示下所保护的部分人的工作同其领导下的整个中央专案组所迫害的老干部对比，周恩来的保护无疑是黯然失色，微不足道的。
