据《水经注》记载，东汉以后，由于当时塔里木河中游的注滨河改道，导致楼兰严重缺水。敦煌的索勒率兵1000人来到楼兰，又召集鄯善、焉耆、龟兹三国兵士3000人，不分昼夜横断注滨河引水进入楼兰缓解了楼兰缺水困境。但在此之后，尽管楼兰人为疏浚河道作出了最大限度的努力和尝试，但楼兰古城最终还是因断水而废弃了。
有的说楼兰的消亡，是由于人类违背自然规律导致的，楼兰人盲目滥砍乱伐致使水土流失，风沙侵袭，河流改道，气候反常，瘟疫流行，水分减少，盐碱日积，最后造成成王国的必然消亡。
无论怎么说，有一点是肯定的，给楼兰人最后一击的，是瘟疫。这是一种可怕的急性传染病，传说中的说法叫“热窝子病”，一病一村子，一死一家子。在巨大的灾难面前，楼兰人选择了逃亡――就跟先前的迁涉一样，都是被迫的。楼兰国瓦解了，人们盲目的逆塔里木河而上，哪里有树有水，就往那里去，那里能活命，就往那里去，能活几个就是几个。楼兰人欲哭无泪。他们上路的时间，正赶上前所未有的大风沙，是一派埋天葬地的大阵势，天昏地暗，飞沙走石，声如厉鬼，一座城池在混浊模糊中轰然而散…
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