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郑好:瑞德西韦的失败…一款曾让世界充满希望的药的真相

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一些读者会问:那些毒所总在蒐集、研究甚至设计病毒,难道他们都不负责「研发解药」么?这不太符合「武侠世界观」吧?图样图森破了,解药的研製方虽然不是毒所,但肯定是毒所的「关係户」比如吉利德这样的公司,不然「天价差旅费报销」就不会永远是英语社交媒体讨伐的梗了。

3月17日,美国着名医学科普站Statnews撰文指出:瑞德西韦在对抗病毒的战场上的能力被过分高估了,实验的最终结果很可能让世人失望……不愧是客观的科学媒体,比国内带货推销的砖家、大V们要客观、严谨、真诚多了…

简短回答一些读者的敏感问题

感到不适者请绕道

咱们可以查到的英语信息有以下证据节点

2015年武汉病毒研究所石正丽女士的英语论文显示

这位住在武汉的美国院士配合她的美国僱佣方

编辑并培养出了一种新的冠状病毒

新病毒并非自然界中的小动物所携带的

人造病毒具有更强的传染性

这项科学研究的美国出资方之一

就是瑞德西韦的母公司吉利德

吉利德急切地推销着不受待见的化合物

然而瑞德西韦10多年以来的实验表现却并不好

它没有通过FDA认证甚至没做双盲实验

叫嚣100%有效的鸡血文

却依然在社交媒体疯狂收着智商税

英语报道原始链接:

1瑞德西韦真的是救命神药?

大约是在十年前,一组美国化学家发明了一种複杂化合物,他们简单地称之为3A,之后,在实验室的实验中,这种化合物被用来对抗许多不同的病毒。一开始是埃博拉病毒,后来是一种冠状病毒(中东MERS病毒译注)…

现在,这种化学分子的直系后代——吉利德科学公司的瑞德西韦(Remdesivir也被砖家们称作「人民的希望」译注)——正被紧急送往患有新型冠状病毒感染的病人那裡,希望它能降低新冠病毒的强度和持续时间,减轻这场瘟疫对人类健保体系製造的空前压力。

在各国科学家和政府争相寻找治疗新冠肺炎的方法之际,瑞德西韦在聚光灯下走上了一条通往中心舞台的路。作为一个十分普通的,还没有过审的抗病毒候选药物,少数研究人员最近把它扔向了全世界的一系列新病毒,并观察它可能在哪个领域遭遇困境。

在美国联邦纳税人的资助和公司的支持下,它从吉利德的实验室,一跃成为学术风暴的中心。它不断地在被其他冠状病毒如SARS和MERS感染的细胞和动物身上发现潜在的商机,然而诸多病原体并没有造成持续的全球性危机。

多年以来,吉利德主要致力于将瑞德西韦引入人体试验,并争取美国政府能批准,它被试用于一种截然不同的感染源:埃博拉病毒。然而,这个过程非常不成功。

然而,没有什么比病毒疫情更能打破所有可能选择的通道玻璃门了。

瑞德西韦目前正在5项新冠肺炎临床试验中进行测试,这些试验以惊人的速度推进着。它是通过一个富有同情心的使用程序交付给一些病人的,包括在美国的第一个病例。第一次试验的结果,预计只能在下个月公布,不过一些美国分析师,已经根据少数病人的少量数据,对实验前景表示出深深的担忧。

医学专家之外的那些人,对这种药的期望很高。到目前为止,美国FDA还没有批准任何冠状病毒感染的治疗方法,而瑞德西韦却成了任何候选药物的开发过程中推进最远的,这主要得益于一些国家政府官员的推崇。

世卫组织的官员布鲁斯·艾尔沃德上个月公然说:「我们认为目前只有一种药物可能有真正的疗效……那是瑞德西韦。」然而他说这话,却是该药的临床实验还没有做的情况下……

2020年1月20日,当第一例已知的美国新冠肺炎患者被送到位于华盛顿州埃弗雷特的普罗维登斯地区医疗中心时,他的病情其实并没有那么严重。

这名年仅35岁的男子,有呼吸道感染最常见的症状,发烧和咳嗽,但是,并没有发生呼吸困难,也没有肺炎的迹象,尤其是肺囊没有发炎。但大约在那个时候,他的主治医生,看到了一份来自中国的报告,详细描述了那裡的一些病人在发病的几天裡出现了更严重的症状。

医院传染病科科长乔治·迪亚兹说:「这使我们对这种疾病的恶化感到耳目一新。」

几天之后,这名男子就开始出现呼吸急促和需要氧气的症状。这名男子曾在中国武汉探望家人,据信疫情已经开始,并于1月15日返回华盛顿。X光片显示出了肺炎。

迪亚兹告诉疾病控制和预防中心的官员,病人病情正在恶化,他每天都和这些官员会谈。疾控中心于是建议医生,可以大胆尝试一些市面上找不到的实验性的药物,并提到了吉利德的瑞德西韦。

医院的负责人通过这个渠道,联繫到了吉利德公司,就提供这种药物的问题取进行了会谈,然后,获得了食品和药物管理局的临时批准,通过一个富有同情心的使用计划来治疗病人,该计划允许在临床试验以外的特定情况下给予未经批准的药物。然后,吉利德公司通宵达旦把药送到医院。

医疗小组在《新英格兰医学杂志》的一篇病例报告中写道:「瑞德西韦静脉注射治疗于第7天晚上开始,未观察到任何不良反应。」「第二天他开始感觉好多了。」

迪亚兹回忆说:「我们知道,他是这个星球上第一个获得这种药物的病人,所以我们非常有兴趣看到结果,希望他能有所改善。」

然而,一个年轻病人的康复,并不能证明这种药物是有效的(许多在家隔离的轻症病人不吃药也康复了)。这就是,必须将瑞德西韦与安慰剂进行分组比较的大型试验的切入点。

Remdesivir之所以能如此迅速地进入临床研究,在医学上有两个关键原因。首先,由于它在埃博拉病毒疫情中的使用,人们普遍认为,它对人类也许是安全的。第二,它有大量临床之前的数据——也就是实验室实验中细胞和受感染动物的研究数据——表明它可以缓解一些病毒感染。

就在上个月,来自吉利德和美国国家过敏和传染病研究所的研究人员发表的一项研究表明,瑞德西韦曾有效抑制了MERS病毒在感染猴子体内的複製速度。

这项临床前研究的大部分工作,是由美国卫生研究院、学术实验室和吉利德公司合作进行的,由美国抗病毒药物研发中心AD3C领导。该中心是美国卫生研究院资助的项目,由伯明翰阿拉巴马大学(University of Alabama at Birmingham)资助,自2014年以来,一直在寻找的对可能的新病毒的治疗。

由于药物筛选显示,瑞德西韦有可能成为冠状病毒领域的药,它被送入AD3C的手臂,AD3C专注于这个家族,该项目由范德比尔特大学的马克·丹尼森和北卡罗莱纳大学的拉尔夫·巴里克领导。从大约2015年开始,在吉利德的资金支持下,他们和实验室的科学家们,已经拉开了瑞德西韦究竟是如何减缓冠状病毒複製的研究工作的帷幕,并试图证明它可以阻止病毒在受感染的动物身上繁殖。

当时研究人员获得了国家卫生研究院的额外拨款,让瑞德西韦进入了动物临床试验,并被认为其实验目标可能是MERS病毒,自2012年开始感染人类以来,MERS已造成858人死亡,确诊了近2500例病例,主要发生在沙特阿拉伯。但即便如此,他们也在思考他们正在研究的药物,如何用于下一个溢出效应——当可能的病毒从动物跳到人身上时。

北卡罗来纳州冠状病毒专家蒂姆·谢汉(Tim Sheahan)说:「我们一直认为冠状病毒是一个正在发展的家族。

儘管有这样的期望,那些多年来一直在这些项目上辛勤工作而没有大张旗鼓的研究人员发现,自己现在措手不及了。

谢汉说:「像我这样的人,做基础科学的人,司空见惯的是,我们所做的工作对改善人类健康没有明显的直接意义。」…「很难想像,我们在北卡罗来纳州的实验室裡所做的工作能够拯救全世界人民的生命。这是令人难以置信的感觉,但像我这样的人体验到这一点是令人惊讶和不同寻常的。」

前美国陆军埃博拉研究员吉恩·奥林格说:「但是,如果瑞德西韦有希望作为埃博拉病毒的解药,它又如何能对抗冠状病毒呢?他们的病毒基因族系是如此的不同,我们说起冠状病毒和埃博拉病毒,就像说起了长颈鹿和大象,」,他现在是非盈利研究机构MRI Global的科学顾问。

诀窍在于,瑞德西韦似乎不会直接追踪病毒。相反,它的目标是病毒用来自我複製的系统,就像你在公司范围内恶作剧般劫持你办公室的複印机。

这些病毒的基因组由一条RNA链组成。为了複製他们自己,他们依靠一种叫做聚合酶的分子把病毒基因组的各个组成部分串在一起。这些就像我们认为构成DNA的「字母」。

Remdesivir是一种「模拟物」,旨在模拟RNA中一个字母腺苷的外观。它看起来如此相似,以至于聚合酶可以在不知不觉中提取它,而不是真正的腺苷,并将其插入正在构建的病毒基因组链中,就像从夏令营带回家的双胞胎一样。一旦安装到位,模拟设备就起到了保护盖的作用,防止任何额外的部件串在上面。这使得这条链缺少完整的基因组。病毒不能继续複製或感染其他细胞。

丹尼森范德比尔特实验室的博士后研究员玛丽亚·阿戈斯蒂尼说:「聚合酶几乎是意外地抓住了它,并用它代替了腺苷,有时候聚合酶会把它搞溷。」

当时认为这种药物可以抑制冠状病毒和埃博拉病毒,因为它们的聚合酶相似,以至于它的斗篷和匕首操作愚弄了它们。(与此同时,Remdesivir似乎对其他与聚合酶形式无关的病毒不起作用。)

就像一首糟糕的歌曲清除了舞池,瑞德西韦可以清除一个人体内的病毒水平,只要它能干扰足够多的複製。研究人员说,瑞德西韦有效的关键前提是病毒必须在感染刚开始时就得介入,因为病毒那时候忙着複製。

在患有严重疾病的患者中,病毒本身并不是最主要的问题了。人体自身的免疫系统会反应过度,导致继发性併发症,造成各种器官损伤。一旦器官损伤的过程开始,抗病毒药物就不能阻止病情了。

UAB的传染病专家理查德·惠特利(Richard Whitley)是抗病毒联合会的协调人,他说:「如果你等到有人在ICU使用呼吸机治疗,那就太晚了,你不会做这类该死的事。」

「当瑞德西韦去年在埃博拉病毒试验中失败时,这是一个令人极其失望的事实,」吉利德公司的希勒说道。但他辩称,这使该公司的注意力重新集中在该药物的其他可能的目标上。

他们当然不用等太久。

去年12月,WH爆出神祕肺炎病例。一月初,一种新冠状病毒的消息传来。「在那一刻,我们就开始准备了,」希勒说。

而当中国科学家公布了病毒的基因组时,吉利德公司将注意力集中在了含有複製机配方的部分——聚合酶上。他们发现它与SARS中的版本几乎相同,这表明瑞德西韦也可能对这种病毒起点作用。「这对我们来说,是一个非常强烈的信号,」他说。

目前在新冠疫情中,有5个雷德西韦的临床试验:两个由中国科学家在进行,一个研究对象严重感染,一个研究对象轻度感染;一个由NIAID出钱赞助;两个由吉利德公司出钱赞助,在世界上有大量病例的国家,他们研究不同的疾病严重程度和给药方桉。这一现象扭转了吉利德长期找不到人体实验志愿者的情况。

该药在试验中会取得成功吗?大多数病毒专家认为该药应主要用于有更严重症状的患者和住院患者——约15%至20%的病例。然而,美国医学观察家们也提出了一些可能会使试验失败的观点。其一,这一过程进展如此之快,以至于分析人士怀疑是否选择了最佳剂量。他们还指出,中国的一项人体试验,包括了12天前开始出现症状的患者。有人担心,介入可能已经太晚了。

Evercore ISI分析师Umer Raffat上週在一次演讲中表示:「总体的试验可能没有人们想像的那么壮观。」……但是,拉法特补充说,早期开始治疗的患者的结果可能表明,如果在症状出现后很快给药,这种药物似乎是有效的。

另一个需要仔细研究的细节是:静脉注射到血液中的药物能否到达清除呼吸道感染所需的细胞位置?

内布拉斯加州大学医学中心传染病专家、NIAID赞助的新冠病毒试验的调查员安德烈·卡利尔描述道:「从之前的临床观察来说,我们不知道瑞德西韦进入肺部的量,是否足以使病毒下降。」…「这是我们进行进一步研究的部分原因。」

瑞德西韦可能是一个先驱,但其他的努力正在制定新冠病毒的总和治疗方桉。病毒学家们说,他们正在密切关注北卡罗来纳州范德比尔特大学和埃默里大学的研究人员寻找的一位候选药物,该候选药物以各种形式被确定为NHC、EIDD-2801和EIDD-1931。雷根尼龙製药公司(Regeneron)和其他生物製药公司一样,正在研究一种新的治疗方法。雷根尼龙曾在瑞德西韦实验宣告失败的同一项试验中,成功地控制了埃博拉病毒。

另外,一些专家建议,使用含有新冠肺炎倖存者血液的抗体,作为主要治疗,而非瑞德西韦这类未经双盲试验的药。事实上,中国医疗队带到意大利的援助「物资」裡,就有倖存者血浆……而白宫主人也从来没有提及过瑞德西韦。

2瑞德西韦的老闆过于着急?

是的,已经十多年了,对于开发瑞德西韦的公司吉利德来说,不着急,是不可能的。迟迟不能证明它对任何一种病毒的决定性功效,而寻找人类实验体又十分艰难,在美国找志愿者太难了,大家都不想做小白鼠……

吉利德不只是开发药物,它也出资参与自己的药物是否可用于新病毒的科学研究;从可以查找到的科学论文看,五毒所S女士的美国科研伙伴之一Vineet D Menachery博士(研製新病毒实验的联合署名人)在2017年吹嘘一款化合物可以成功抑制新冠状病毒的论文,的出钱方中,刚好有吉利德公司;

自然科学杂志原始链接

https://stm.sciencemag.org/content/9/396/eaal3653

而被吹嘘的化合物,其实就是它的招牌产品瑞德西韦。有趣的是,2017年岁末还并没有出现人兽共患的冠状病毒的全球疫情……在论文的致谢段落处,竟然列出了医疗界的潜规则川普粉丝唾骂的那种):MRD前往吉利德科技公司讨论该项目的差旅费由吉利德报销的事宜……

狠狠划红线处译文大致为:与吉利德公司关联的作者是公司的雇员,可能拥有公司股权。MOC,JYF,RJ,RLM,ASR和DS被列为国际申请,由吉利德公司提交的PCT/ US2016/052092涉及治疗冠状病毒科病毒感染的方法。

VDM博士与武汉病毒研究所所石正丽女士以及其他美国科学家研发了什么新病毒?

英语自然科学官网链接如下:

https://www.nature.com/articles/nm.3985?fbclid=IwAR0iTTfDlT-uxNFPtvQH-xFrF6QaF1hKE1Ey2TPrEi17XfFUElbpUlAosDc

标题是:一个类似SARS的蝙蝠冠状病毒群显示了在人群中出现的可能性。

正文看不懂的人太多,只不过记录了他们创造一种新病毒的过程,以及可能对人体造成的危害……翻译文末每一位作者的分工倒是很轻鬆:

武汉病毒研究所石正丽女士的朋友,后期一直为吉利德的瑞德西韦打广告的那位科学家VDM是此项科学研究的「设计者」;

VDM先生不仅是新病毒实验的设计者、协调者,还是文稿作者。S女士搜索、分析并提供了病毒SHCO14的基因序列和质粒,其他参与者是设计病毒过程中其他工序的执行者,最后才是资金提供者的署名……

一些读者会问:那些毒所总在蒐集、研究甚至设计病毒,难道他们都不负责「研发解药」么?这不太符合「武侠世界观」吧?图样图森破了,解药的研製方虽然不是毒所,但肯定是毒所的「关係户」比如吉利德这样的公司,不然「天价差旅费报销」就不会永远是英语社交媒体讨伐的梗了。

论文中的几句英语还是发人深省的:

Therefore, to examine the emergencepotential(that is, the potential to infect humans) of circulating bat CoVs, webuilt a chimeric virus encoding a novel, zoonotic CoV spike protein—from theRsSHC014-CoV sequence that was isolated from Chinese horseshoe bats—in thecontext of the SARS-CoV mouse-adapted backbone. The hybrid virus allowed us to evaluate theability of the novel spike protein to cause disease independently of othernecessary adaptive mutations in its natural backbone.

所以为了研究蝙蝠冠状病毒疫情出现的可能性,即人类受到蝙蝠冠状病毒感染的可能性,我们设计并创造了一个嵌合病毒,从中华菊头蝠分离出来的RsSHC014-CoV病毒的基因序列裡,编码了一个新型的方便人畜共患的冠状病毒尖刺蛋白,将其置于SARS冠状病毒基因中枢的环境下。这个新合成的病毒允许我们,分析新型的尖刺蛋白入侵人类导致疾病的能力,即在其自然的基因主序之上,不受到其他适应性变异而影响的情况下,导致疾病的能力。

责任编辑: 江一   转载请注明作者、出处並保持完整。

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