新认知：衰老并非线性过程 而是阶段性转变

一项研究揭示，衰老并非线性过程，而是由特定分子信号触发的阶段性转变。细胞变化遵循特定节奏，或能为干预衰老提供新思路。

如果你分别在7月和12月拍下同一棵枫树的照片，你会看到夏天郁郁葱葱的绿叶和冬天光秃秃的枝干的巨大对比。但这两张照片并没有展现变化的过程——是逐渐发生，还是瞬间转变？事实上，落叶树通常会等待环境信号，比如光照或温度的变化，然后在一两周内迅速落叶。

衰老，可能与这些树木的变化更为相似。

根据洛克菲勒大学单细胞基因组与群体动态实验室的一项开创性研究，哺乳动物在细胞层面的衰老轨迹与此类似。这项研究利用单细胞测序技术，扫描了超过2100万个来自不同年龄阶段的老鼠细胞，覆盖了主要器官。这是迄今为止最大的单一研究细胞图谱。

研究发现，在特定生命阶段，各器官中某些细胞群体会同步发生变化。这表明衰老并非持续发生的过程，而是由特定的分子信号触发的阶段性变化。

实验室负责人Cao Junyue表示，“某些细胞会大量增加，而另一些则迅速减少。这些变化随着年龄的不同而异，并受相同的分子机制控制。这为我们提供了干预衰老的新可能。”

从个性化技术到通用平台

单细胞测序是一种分析细胞基因表达和分子动态的方法。Cao的团队曾用该技术发现稀有脑细胞类型，并研究脑细胞的衰老过程。本次研究中，研究生Zhang Zehao优化了一种名为EasySci的方法，将其扩展至覆盖老鼠的所有主要器官。

“开发统一协议需要对不同器官的数千种条件进行测试，非常具有挑战性。”Zhang表示。最终，EasySci成为一种通用平台，能够系统性解析衰老和疾病机制。

本次研究通过EasySci分析了600多份样本中约2100万个细胞，覆盖从年轻到老年的五个阶段。

关键时间窗口

研究发现，超过10种主要细胞类型和200种亚型在特定年龄段会显著减少或增加。例如，在早期成年期(鼠龄3至12个月)，脂肪、肌肉和上皮组织中的特定细胞亚型数量急剧下降。而在晚期成年期(12至23个月)，不同类型的免疫细胞数量激增。

研究还显示，这些变化与特定基因表达有关，无论细胞位于何处。例如，不同器官的细胞可能有不同功能，但受相同分子机制控制。

Cao指出，“这些阶段性变化为我们提供了干预衰老的重要线索。”

免疫细胞尤其在晚年大量增加。过量的B细胞和T细胞会引发炎症和自身免疫疾病。研究发现，缺乏这些细胞的免疫缺陷老鼠在其他细胞类型上也出现了与衰老相关的变化逆转。

（示意图）

性别差异与未来研究

意外发现表明，所有器官中都存在显著的性别差异。例如，脂肪细胞前体在雄性和雌性中表现出不同的分子状态。此外，衰老相关的B细胞在雌性中显著扩增。这可能解释了女性，尤其是老年女性，更容易患自身免疫疾病的原因。

Zhang强调，研究需要平衡性别样本，以揭示普遍机制或开发针对性治疗方法。

这项研究生成的2100万细胞数据集PanSci是哺乳动物衰老的最大单细胞测序图谱。Cao的实验室计划进一步研究未被充分理解的细胞亚型及其性别差异。全球科学家也可利用PanSci数据集，进行器官特异性研究或训练机器学习模型。

“这项研究是未来衰老和疾病研究的金矿。”Zhang总结道。