1956年10月，张闻天、毛泽东、宋庆龄、周恩来、陈毅（从左至右）在北京中南海（图源：维基百科公有领域）
直到1938年，张闻天同毛泽东的合作都是党中央总书记同红军最高统帅之间的合作，实行集体领导，各按分工行事。张闻天尊重毛泽东对军队的指挥领导，其他重大问题也征求毛的意见。但是，张闻天同毛泽东这种总书记和红军统帅之间的合作，经过1937年“十二月会议”特别是1938年的六中全会，已发生了根本变化。从此，在毛张关系上张闻天做了“配角”，而且从整风起，连“配角”也不再是了。“十二月会议”在组织上的变动就是在名次上毛泽东排在了第一位。这当然不会是王明、康生辈的意思。从事前（苏联着重宣传毛泽东）和事后（六中全会上王稼祥的传达）的情况看，显然是在贯彻斯大林和共产国际的意图。张闻天不仅心领神会，而且立即付诸实际，加以贯彻。他是个光明磊落、豁达睿智的人，从来不争权、不图名，多次表示并不热衷于当领导，而是对理论和研究工作有兴趣。
从毛泽东的“配角”沦为“挨批者”
从毛泽东方面来说，首先是因为同张闻天的合作多少带有勉强性质。他本来就看不起张闻天，但却不得不保持某种“君臣”关系，心中自然不服。随着他权力的上升和对张闻天需要的减弱，在同张的关系上就显得越来越不耐烦了。而且这种厌烦情绪竟保持了一辈子。其次，他同张的作风、性格、爱好等也相差甚远，造成看不惯和谈不拢。他把张闻天看成“洋房子先生”，“言必称希腊”（指马列），只了解苏联一些表面情况，对中国则“一事不懂”。而从张闻天这边看，他通过长期实践固然越来越佩服毛泽东的领导与军事指挥才能，但同时也觉得实在不好相处。一是感到毛这个人容易猜疑和记怨，而且很厉害，在一起共事得处处留神，小心谨慎。二是可能对毛的不大谈马列和新文化（特别是世界文明），而是言必中国“故纸堆”，有点不以为然。三是正像黄克诚所说，毛喜欢顺着来的人，他却不屑于此，也学不会，同毛合作有点出于相忍为党，因而被毛批评为清高。
张闻天同毛泽东的这种合作关系到1941年就结束了。而且随着上层整风的开始，张闻天也就永远退出了中央领导。
从1941年到1945年的整风期间，张闻天和毛泽东的关系完全是一种挨批者和批判者的关系。虽然这时张闻天还保留着政治局委员的名分，但已不起相应的作用，甚至有些意见都没处提（例如他不同意抢救运动，但直到最后才同任弼时私下谈起）。
延安整风以后，张闻天虽然在党的七届一中全会上当选为政治局委员，“可是实际分工，只负责一个中央材料室，这是中央各部门中最小的一个单位。一个政治局委员，只管一个只有四五个人的小单位”。正好不久日本投降，中央决定开辟东北工作，他恳切要求去东北做地方工作．并迅速得到中央和毛泽东的批准。从此，他就永远结束了同毛泽东一起工作的历史。在东北工作期间，除参加七届二中全会外，张闻天和毛泽东一直没有见过面，也没有什么直接联系。
“被贬”出任外交工作，毛泽东提醒“不说话是金，少说话是银”
1950年，张闻天被调去做外交工作，派驻联合国任首席代表。这一调动不排除有“贬谪”、“外放”之意，毛泽东在张闻天出使前还特别提醒他：“不说话是金，少说话是银”。各国常驻联合国代表多为大使衔的副部长级，当时苏联东欧国家还没有见到有政治局委员出任此职的。
联合国去不成，张闻天即被改派为驻苏大使，以代替生病的王稼祥。张闻天在驻苏大使任内曾通过陈云要求改行做经济工作。后来陈云写信告诉他，毛主席对他有看法，认为他骄傲，表示不拿下他的政治局委员是不好另行安排工作的。
改行不成，张闻天就决心搞一辈子外交工作和国际问题研究了，十年外交工作中，延安整风后所受歧视有增无减，政治局委员的虚位和实际职务间的差距继续拉大。早在东北，非政治局委员的同志如李富春等任东北局副书记时，他就只任常委兼一个小省的省委书记。政治局委员出任驻外大使的，在十多个社会主义国家中他也是罕见其匹。后来周恩来感到工作实在太忙，对他做外交工作也还满意，遂建议调他任外交部副部长协助周主持常务。
张闻天十年外交期间一贯谨言慎行，从未表现出对毛的不满。但也使人感到，他对毛是有意见的，缺乏某些领导人那种“主席不离口”的崇拜感情。帮他起草文章或他自己亲笔写，一般都不用查找和引用毛泽东的语录。平时看毛也是“无事不登三宝殿”。由于历史关系，张闻天夫人刘英过去同毛较熟，过一段时间总是建议一起去看毛，他多以“主席那么忙，又没什么事，打搅人家干什么”为词推托。他见到毛除谈正事外（或没正事，如参加跳舞），就只是沉默寡言，倒是刘英在旁可以搭上话。
毛泽东本来就看不起张闻天，延安整风后就更不在话下了，对张闻天喜欢发议论、提意见，很不以为然。
实际上，建国后毛对张已越来越厌烦，有时讲到历史问题也是有意褒王稼祥而贬张闻天（如说“遵义会议王稼祥投了关键的一票”）。在毛看来，延安整风后张闻天内心并未服，思想并未通。因为延安整风树起的一个正确与错误的标准就是以对毛的态度划线。此后，随着个人崇拜的不断升级，这一标准也越来越严。个人崇拜的天然要求是歌功颂德和少提以至不提缺点与批评。张闻天并不是不了解这点，但他从思想上就反对个人崇拜，既不会歌功颂德和顺着来，又喜欢揭露缺点和提意见，所以使毛越来越反感。
多次写信给毛泽东请求回京未果，后病逝于无锡
张闻天1958年4月到上海、杭州参观访问，26日写信向毛泽东汇报，本想在肯定和赞扬大跃进的同时指出存在的问题和缺点，后经一再考虑，定稿时还是删去了要提的缺点和意见，只剩下赞扬。毛看后认为是张的进步，遂于5月8日回信说：“你这个人通了，我表示热烈的欢迎和祝贺。我一直不大满意你。在延安时曾对你有五个字的批评，你记得吗？进城后，我对陈云、恩来几次说过，你有严重的书生气，不大懂实际。记得也对你当面说过。今天看这个报告，引起我对你热情欢迎。”接着又说，上述看法，“可能对你估计过高，即书生气，大少爷气，还没有完全去掉，还没有完全实际化。若果如此，也不要紧，你继续进步就是了。但你过去能写出现在的报告吗？能有这样的无产阶级感情吗？能有这样感人的气氛吗？在我看来，没有。现在有了，通了，群众化了，因此向你致贺。”毛喜欢报喜不报忧，很容易受那些搞个人崇拜的人的蒙骗（所以康生“值得信赖”）。不久后的事实证明，张闻天并没有“通”，政治路线和思想作风上的分歧，使他们之间的冲突不可避免，并终于在1959年的庐山会议上爆发了。
张闻天在庐山会议后受着屈辱的待遇，不断的批判，不断的检查，还从1962年9月起被“专案”审查，取消参加中央会议和阅读中央文件的资格。但他为了照顾大局和使自己能留在党内，还是不断地检讨，特别是寄希望于毛泽东并经常写信。据《张闻天年谱》主编张培森统计，从庐山会议后到去世前张闻天共给毛泽东写了32封信（先多后少）。内容主要是顺着毛的恭维的话和提点要求，如：附送报告文稿和《读书笔记》、汇报思想和工作以至被斗情况，对重大政治事件的表态，要求作结论和分配工作以及要求接见等。可惜，毛泽东没有再见过他，他的信也大多没有下文。但是毛对张闻天并没有置之脑后和不再关注，包括紧张混乱的“文革”时期。
毛泽东对以前的中央领导人，包括早已打倒的张闻天，一直都极为关注。
“文革”中批斗彭德怀和张闻天，在北京大概无人不晓，何况毛泽东。而且对张闻天的待遇、处理，毛也一直在关注着，无人可擅自做主。1968年3月15日“王明、苏修特务专案组”报告：鉴于张闻天的“罪行”和态度，建议将他和刘英送卫戍区“监护”。康生4月12日在报告上批示：“张闻天问题要请示主席林副主席。”1968年5月17日谢富治手谕：“中央决定叛党叛国分子张闻天、刘英二人在家实行监护。”1969年10月20日，中央办公厅负责人宣布：毛主席批准解除监护，张的问题是人民内部矛盾，为战备疏散，遣送广东中小城市。此后，张一再给毛写信，要求调回北京，恢复组织生活和分配点工作。1974年1月19日，周恩来批示要汪东兴落实毛泽东指示，让张、刘参加地方党的生活和工作。1月20日广东省委组织部即通知恢复张、刘组织生活，享受县（团）级政治待遇。后来张给毛写信，“希望回到北京生活和养病”。10月18日毛答复：到北京住恐不合适，可另换一地方居住。据此，张要求以上海为养老地点，但被驳回。最后获准去无锡安家，住不到一年即病逝于此，他和毛泽东的联系也就此自然中断。
