凯斯西储大学10月4日消息
凯斯西储大学（Case Western Reserve University，CWRU）的研究人员发现，与男性相比，女性脑中某种酶的表达更高，导致一种叫做 tau的蛋白质积累更多。tau蛋白会在阿尔茨海默病患者的脑神经细胞内形成有毒蛋白质团块。
这种酶被称为泛素特异性肽酶11(USP11)，是与 X染色体相关的，这意味着它存在于 X染色体上的基因中，X染色体是每个细胞中两条性染色体中的一条。
该研究资深作者 David Kang教授
“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”凯斯西储大学医学院病理学 Howard T. Karsner教授 David Kang说，他是发表在《细胞》（Cell）杂志上的这项研究的共同资深作者，“这项研究也为确定其他 X染色体相关因素提供了一个框架，这些因素可能会增加女性患 tau蛋白病的易感性。”
研究于2022年10月4日发表在《Cell》（最新影响因子：66.850）杂志上
阿尔茨海默病、女性和 tau蛋白
女性患阿尔茨海默病的概率大约是男性的两倍。这种脆弱性增加背后的机制尚不清楚，但一个可能的解释是，女性大脑中的 tau蛋白沉积明显更高。
“当一种特定的 tau蛋白不再为其神经细胞的功能所需要时，它通常被指定销毁和清除，” Kang说，“有时这一清除过程被打乱，导致 tau蛋白在神经细胞内病态聚集。这会导致神经细胞被破坏，导致 tau蛋白病，其中最著名的是阿尔茨海默病。”
消除多余 tau蛋白的过程始于向 tau蛋白添加一种称为泛素（ubiquitin）的化学标签。tau蛋白上泛素的存在受到平衡的酶系统的调节，这些酶可以添加或去除泛素标签。
由于这一平衡过程的功能障碍会导致阿尔茨海默病患者 tau蛋白的异常积累，Kang和凯斯西储大学的共同资深作者、助理教授 Jung-A Woo进行了研究，研究为什么会发生这种情况。
具体来说，他们寻找的是控制泛素标签去除的酶系统活性的增加，因为平衡这一侧的过度激活可能导致病理性 tau蛋白积累。
Kang教授说：“我们认为，如果这一点能够被识别出来，那么它就可以为开发新的药物提供基础，从而恢复大脑中 tau蛋白水平的适当平衡。”
他们发现，女性大脑中自然表达的 USP11水平高于男性，而且在女性中 USP11水平与脑 tau蛋白病理密切相关，但在男性中没有。
研究人员还发现，当他们从基因上消除一个脑 tau蛋白病理小鼠模型中的 USP11时，雌性小鼠优先免受 tau蛋白病理和认知障碍的影响。雄性也能抵御大脑中的 tau蛋白病变，但远不及雌性。
这些结果表明，女性体内 USP11酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病 tau病理的易感性增加。然而，作者警告说，动物模型可能不能完全捕捉到在人类中看到的 tau蛋白病理。
Kang说：“就影响而言，好消息是 USP11是一种酶，而酶传统上可以被药理学抑制。我们希望开发出一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默病的高风险。”
