切除有癌的肺叶之后，柯庆施的身体已很虚弱。1965年3月23日前往成都。4月5日清明节，李井泉设宴招待正在成都的朱德、贺龙、柯庆施。席间，柯庆施夫人坐到女宾桌去了。柯庆施大笑：“今天解放了！”本来，柯庆施有病，只能吃清淡饮食，忌油腻。那天，柯庆施尽兴而食，临睡前又吃了一把炒花生米。不久，柯庆施腹痛，清晨六时，病情加重。经过几天的抢救无效后，柯庆施去世。
1958年，柯庆施陪同刘少奇在安徽农村视察
柯庆施的溘然而逝，对于张春桥来说，忧喜各半：柯庆施一向是张春桥的强有力的支持者。他的死，使张春桥失去了背后的支柱；但是，也正因为失去了柯庆施，江青“建设”上海“基地”，就倚重于张春桥了。于是，张春桥取代了柯庆施，以至后来借助于“一月革命”成为上海的“第一把手”。
柯庆施的死，非常突然。
1965年4月10日清晨，中央人民广播电台新闻节目。播音员低沉沉的声音，在全国成万上亿部收音机里响着：
中国共产党中央委员会讣告——
中国共产党中央委员会沉痛地宣告：中国共产党中央委员会委员、中央政治局委员、国务院副总理、中共中央华东局第一书记、南京军区第一政治委员、上海市委第一书记、中共上海市市长柯庆施同志患重病治疗无效，于1965年4月9日下午六时三十分在成都逝世，享年六十三岁。
在这里，需要插叙一句的是：1976年10月，在张春桥被逮捕前，他所担任的职务，竟与柯庆施去世时的职务一模一样！其中，只是因为“文革”中取消了“中共中央华东局”，故张春桥没有中共中央华东局第一书记之职；另外，“上海市市长”则改换为“上海市革命委员会主任”，其余一字不差。正因为这样，说张春桥取代了柯庆施，这“取代”两字是非常准确的。
就在中央人民广播电台播发柯庆施去世消息的当天，《人民日报》头版，刊登了柯庆施遗照和中共中央讣告。
此后，新华社连日报道为柯庆施举行的隆重的追悼仪式：
11日中午，一架专机载着柯庆施骨灰盒，由成都飞抵北京。
13日上午，首都各界一万三千多人在劳动人民文化宫，举行公祭柯庆施大会。中华人民共和国主席刘少奇主祭。
同日下午，上海万人追悼柯庆施。大会照片上，最醒目的地位站着当时正在上海的林彪。他脱掉帽子，露出没有一根头发的秃头。在林彪右首，隔着好几个人，站着满脸哀容的张春桥。
同日，华东六省——山东、安徽、江苏、浙江、江西、福建分别在各自的省会，为柯庆施举行追悼会，出席者有中共山东省委第一书记谭启龙、中共安徽省委第一书记李葆华、中共江苏省委第一书记江渭清、中共浙江省委第一书记江华、中共江西省委第一书记杨尚奎和中共江西省委书记处书记方志纯、中共福建省委第一书记叶飞。
可以说，柯庆施的追悼仪式，够隆重的了。
1965年5月8日，柯庆施之子柯六六在《人民日报》发表了《忆爸爸，学爸爸，做坚强的革命接班人》一文，是当时报刊上唯一透露了柯庆施之死点滴情况的文章：“您这次得病，来势非常厉害。当您处在昏迷状态时，说话已很不清楚了，但您还是关心着国家大事，还在断断续续地询问工作情况……”
其实，柯庆施在1964年已发现患肺癌，在上海华东医院动了手术，切除了有癌的肺叶。不过，当时柯庆施的病作为“绝密”消息，连“柯办”的几个工作人员都不知道！
切除肺癌之后，柯庆施的身体已很虚弱。1965年春，嫌上海太冷，他到广州疗养，然后又应中共中央西南局书记李井泉和正在成都休养的贺龙之邀，于3月23日前往成都。
1965年4月5日，正值清明节。中共四川省委李井泉、李大章、廖志高等在晚上设宴招待正在成都的朱德、贺龙、柯庆施。
席间，有人提议，男宾、女宾分桌，夫人们另开一桌。于是，柯庆施夫人于文兰坐到女宾桌那边去了。柯庆施大笑：“今天解放了！”本来，柯庆施有病，只能吃清淡饮食，忌油腻，夫人遵医嘱，很注意“管制”他的饮食。那天，柯庆施一“解放”，尽兴而食，从晚六时入宴，至晚九时才回招待所卧室。
柯庆施回屋后，看了些文件。临睡前又吃了一把炒花生米。
夜十二点多，柯庆施腹痛。柯庆施保健医生胡某马上前来诊治。
凌晨二时多，胡某挂长途电话给上海高干医院——华东医院院长薛邦棋，通报了柯庆施的病情。
清晨六时，因柯庆施病情加重，柯庆施秘书打长途电话给中共上海市委书记处书记陈丕显，要求火速派上海医护小组前来诊治——虽然四川医生已守候在柯庆施床前，但柯庆施宁肯相信上海医生。
当天中午，一架专机载着第一流的上海医疗小组，由中共上海市委书记处书记王一平率队，飞往成都。
经过几天的抢救无效，柯庆施于4月9日下午六时三十分去世。
卫生部部长钱信忠和中国医学院副院长吴阶平教授专程从京飞往成都，主持抢救工作。在柯庆施死后，又主持了柯庆施尸体解剖和病症研究。经北京、上海、四川三方医师共同论定：
柯庆施死于急性出血性胰腺炎。
“文革”中，红卫兵的传单说什么“柯庆施被‘走资派’谋害而死”，纯属子虚乌有之谈。张春桥曾派专人调查过柯庆施之死，欲加罪于参加抢救的上海医生，也因查不到任何真凭实据而罢休。
